DeCaprio kruipt in de huid van Dr. H.H. Holmes, een van de meest lugubere seriemoordenaars uit de 19e eeuw. Zo zou Holmes tijdens de Wereldtentoonstelling van 1893 ruim 200 moorden op zijn kerfstok hebben.
De meeste slachtoffers waren jonge vrijgezelle vrouwen die Holmes naar het World's Fair Hotel lokte. Dat grote pand was uitgerust met een gaskamer, een crematorium en een anatomietafel, waar de psychopaat zijn slachtoffers ontleedde zodat hij hun skeletten kon verkopen voor de medische wetenschap. Niet voor niets dus dat het hotel werd omschreven als "het moordkasteel".
Het duo maakte al vijf films samen: Gangs of New York, The Aviator, The Departed, Shutter Island en The Wolf Of Wall Street. Deze keer zal Hollywoodscenarist Billy Ray het scenario schrijven.